Amy Irving

En selvmorderisk børnebogsforfatter (gæstestjerne Amy Irving) får et slagtilfælde, lige før hun ville tage livet af sig, og House (Hugh Laurie), der er fan, tror, at nøglen til både hendes fysiske og psykologiske forhold ligger i hendes nyeste bog. I mellemtiden tager House og Cuddy (Lisa Edelstein) på en dobbeltdate med Wilson (Robert Sean Leonard) og hans kæreste, Sam (Cynthia Watros).

OSA, en af NSA's hemmelige enheder, undersøger paranormal aktivitet og har i sin besiddelse Rambaldi-manuskriptet, der indeholder et 500 år gammelt billede, der ligner Sydney på en prik. Hvad er Sydneys forbindelse til dette gamle artefakt?

SD-6 finder ud af, at K-Directorate vil aflevere Rambaldi-manuskriptet - som de stjal fra Sydney på en tidligere mission - til en ny gruppe under ledelse af "The Man." Sydney og Dixon bliver sendt til Tunesien for at skaffe bogen og bringe den tilbage til SD-6. Sydney får ordre til at bryde ind i Sloanes private pengeskab for at stjæle bogen.

Sydney og Vaughn mødes med Mr. Sark for at fange Khasinau, men Sydney er tæt på at blive afsløret, da en SD-6 repræsentant forsøger at sabotere handlen. Will finder ud af identiteten på en af sine kidnappere, og Emily Sloanes liv hænger i en endnu tyndere tråd, da hun afslører, hvad hun ved til Sydney.

I Los Angeles får Sydney et chokerende opkald fra Sark, der informerer hende om, at de holder Will som gidsel i Taipei, og at han kun vil blive løsladt, hvis hun leverer Rambaldi-dokumentet og ampullen. Jack indgår en aftale med Mr. Sark, og Alliance træffer en beslutning om Emily Sloanes skæbne. Sydney møder "The Man."

Efter sin mors forræderi må Sydney forberede sig selv, både fysisk og psykisk, på deres næste møde. Sydney og Vaughn sporer Irina til et laboratorium i Tyskland, hvor hun forsøger at skaffe sig adgang til en krypteret database. Emily Sloane dukker op i Firenze og skal beslutte, om hun vil hjælpe sin mand eller forråde ham.